该指导原则（原技术指南）于2017年12月20日-2018 年1月15日期间在原国家食品药品监督管理总局网站面向全社会征求意见，根据反馈意见进行了修订。后续在卫建委等相关部委、国家局相关司局及直属单位范围内征求意见并进行修订。

　　

　　本次征求意见稿与上一版本相比做出了六项修改：

 

　　第一，标题由“临床急需药品有条件批准上市的技术指南”修订为“临床急需药品附条件批准上市技术指导原则”；

　　

　　第二，指南适用范围统一为“未在中国境内上市销售，但临床急需的中药、化学药和生物制品。”；

　　

　　第三，增加了附条件批准上市药品的药学、药理毒理学要求；

　　

　　第四，附条件批准上市的基本条件增加了疫苗的相关描述；

　　

　　第五，附条件批准上市的申请部分，细化了“沟通交流”和“提交上市申请的要求”部分的内容；

　　

　　第六，增加了附条件批准上市药品的《药品注册批件》、说明书和标签的描述规定，明确了以补充申请的形式提交附条件批准上市后完成的临床试验以推动药品常规批准上市。

　　　　　　

4种情况可以申请

　　

　　附条件批准上市是指用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及罕见病的药品、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值，因临床急需，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。

　　

　　其目的是缩短药物临床试验的研发时间，提早应用于无法继续等待的急需病人。附条件批准上市不包括因临床试验设计或执行过程中存在缺陷而不能达到上市许可要求的情况。

　　

　　该指导原则规定，符合以下情形的临床急需药物，可申请附条件批准：

 

　　1. 目标适应症为严重且危及生命的疾病，其现有治疗手段具有未满足的临床需求，药物临床试验已有数据显示其疗效并能预测其临床获益的；

　　

　　2. 治疗罕见病的临床急需药品，境外已批准上市或境内已有临床数据显示其疗效并能预测其临床获益的；

　　

　　3. 公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示其疗效并能预测其临床获益的；

　　

　　4. 应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或国家卫生行政部门认定急需并被依法列入特别审批程序的其他疫苗，经评估获益大于风险的。

　　　

　　药审中心相关负责人也强调，“对于临床急需药物，可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而附条件批准上市。申请人应说明所选择的替代终点、中间临床终点或选择早期临床试验数据与预期的临床获益之间的相关性、合理性，并提供相应的证据。”

　　

　　他指出，已在境外批准上市的治疗罕见病的药品，申请人需按照我国相关要求提交支持其境外批准上市的临床试验数据以及种族敏感性研究的计划和方案、风险控制计划。

　　　　

已发布两批临床急需境外新药

　　

　　目前，国家药监局已经发布了两批临床急需境外新药名单。

　　

　　去年11月，《第一批临床急需境外新药名单》发布，48个临床急需境外新药进入该名单，纵观这些全球重磅品种，大多都是罕见病、临床急需的特效药。其中包括治疗白血病、骨癌及细胞癌的Denosumab、Ponatinib、Vismodegib等药物。目前，已有10余个品种批准上市，包括九价宫颈癌疫苗、丙肝新药索磷布韦、肿瘤PD-1免疫治疗药物(Opdivo、Keytruda)等多个防治严重危及生命疾病的境外新药。

　　

　　今年5月，第二批临床急需境外新药名单发布，包括26个药品，罕见病用药居多，辉瑞（治疗肺动脉高压的Revatio）、赛诺菲（治疗多发性硬化的Lemtrada）、艾伯维（治疗丙肝的Maviret）等公司的产品在列。

　　

　　本次征求意见的指导原则强调了附条件批准上市的上市后监管：“对附条件批准的药品，国家药监局将以《药品注册批件》附件的形式将药品上市所附条件以及申请人承诺的研究和完成期限通知药品上市许可持有人。”

　　

　　根据要求，在药品说明书【适应症】和【临床试验】项下，应注明本品为基于替代终点（或中间临床终点或早期临床试验数据）获得附条件批准上市，尚未获得临床终点数据，有效性和安全性有待上市后进一步确证；【批准文号】项下应注明“附条件批准上市”字样。药品标签中相关内容应与说明书保持一致。

　　

　　药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。并在规定期限内按要求完成承诺的药物临床试验等相关研究，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。

　　

　　同时，为了实现全生命周期监管。该指导原则指出，有以下情形之一的，国家药品监督管理局依法处理，直至注销附条件批准药品的药品注册证书：一是，逾期未按要求完成后续相关研究且无合理理由的；二是，要求证实药品预测临床获益的试验未能证实该获益的；三是，上市后临床研究结果经审评不能证明获益大于风险的；四是，其他不符合继续上市条件的情形。

 

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临床急需药品附条件批准上市

技术指导原则

（征求意见稿）

　　

　　一、前言

　　

　　为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），鼓励以临床需求为核心的药物创新，加快具有临床价值的临床急需药品上市，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法（征求意见稿）》，借鉴国际经验，结合我国药品审评工作实践，制定本指导原则。

　　

　　附条件批准上市是指用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及罕见病的药品、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值，因临床急需，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。其目的是缩短药物临床试验的研发时间，提早应用于无法继续等待的急需病人。附条件批准上市不包括因临床试验设计或执行过程中存在缺陷而不能达到上市许可要求的情况。

　　

　　通常，附条件批准上市药品的药学、药理毒理学要求与常规批准上市药品相同；对于公共卫生方面急需的药品或应对重大突发公共卫生事件的药品，可根据具体情况，结合药品的获益-风险进行评价。

　　

　　本指导原则适用于未在中国境内上市销售，但临床急需的中药、化学药和生物制品。

　　

　　申请人在获得附条件批准上市后，需按照所附的特定条件，开展新的或继续正在进行的临床试验，这些临床试验通常是以确认预期的临床获益为目的的确证性临床试验，为常规上市提供充足证据。

　　

　　二、附条件批准上市的基本条件

　　

　　（一）符合以下情形的临床急需药物，可申请附条件批准：

　　

　　1. 目标适应症为严重且危及生命的疾病，其现有治疗手段具有未满足的临床需求，药物临床试验已有数据显示其疗效并能预测其临床获益的；　　

　　2. 治疗罕见病的临床急需药品，境外已批准上市或境内已有临床数据显示其疗效并能预测其临床获益的；　　

　　3. 公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示其疗效并能预测其临床获益的；　　

　　4. 应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或国家卫生行政部门认定急需并被依法列入特别审批程序的其他疫苗，经评估获益大于风险的。

　　

　　（二）未被满足的临床需求通常包括以下情况：

　　

　　1. 无批准可用的治疗方法。

　　

　　2. 有可用的治疗方法：当一种疾病存在可用的治疗方法，如果新的治疗药物能满足下述条件之一，通常也被认为可解决未满足的临床需求：

　　

　　（1）与现有疗法相比，对疾病的预后有明显改善作用；　　

　　（2）用于对现有疗法不耐受或无疗效的患者可取得明显疗效；　　

　　（3）可以与现有疗法不能联用的其他关键药物或治疗方式有效地联用并取得明显疗效；　

　　（4）疗效与现有疗法相当，但可避免现有疗法的严重毒性，或降低有害的药物相互作用，或显著改善病人的依从性；

　　

　　3. 解决新出现或预期会发生的公共卫生需求。

　　

　　三、附条件批准药物的疗效评价

　　

　　对于临床急需药物，可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而附条件批准上市。申请人应说明所选择的替代终点、中间临床终点或选择早期临床试验数据与预期的临床获益之间的相关性、合理性，并提供相应的证据。

　　

　　1. 有效性评价终点指标

　　

　　通常用于药物有效性评价的指标应为临床终点。临床终点是指可以直接测量药物疗效的特征或变量，即药物对患者感觉（例如症状缓解）、功能（例如运动性改善、延缓或阻止功能衰退等）或生存影响的直接评价。

　　

　　用于附条件批准临床急需药品上市的有效性评价终点通常有两类：

　　

　　（1）很可能预测临床获益的替代终点。替代终点一般是一个生物标志物，可以是实验室检查项目、放射影像学、体征或其他指标，其本身并不衡量临床获益，但可以预测临床获益。依据其对临床获益的预测能力，替代终点可以是已知可以合理预测临床获益的指标，或者是很可能预测临床获益的指标。

　　

　　（2）可以早期评估临床获益的中间临床终点。中间临床终点一般是指在治疗慢性疾病的临床获益评价中，通常认为短期临床获益很可能预测长期临床获益。例如，治疗多发性硬化病的药物在获得常规批准时需要提供2年的用药临床疗效评价，而在附条件批准时，中间临床终点指标则是1年的用药疗效评价。

　　

　　在确证性临床试验中，应用替代终点指标或中间临床终点指标的研究结果可以合理预测该产品很可能具有疗效和临床获益的，可给予附条件批准上市。

　　

　　2.早期临床试验数据

　　

　　早期临床试验数据通常是指在开展确证性临床试验前所获得的临床数据。根据早期临床试验数据，可合理预测或判断其临床获益的，可以在完成确证性临床试验前给予附条件批准上市。

　　

　　3. 境外临床试验数据

　　

　　境外已批准上市的治疗罕见病的临床急需药品，基于境外临床试验数据，可以在完成种族敏感性试验前给予附条件批准上市。

　　

　　四、附条件批准上市的申请

　　

　　（一）沟通交流

　　

　　1. 临床试验开展前

　　

　　申请人在附条件批准上市的临床试验开展前，应与国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）进行沟通交流，以明确下列问题：

　　

　　（1）临床试验中所选择的替代终点指标的合理性及其可合理预测临床获益的标准或　　

　　（2）临床试验中中间临床终点指标的选择及其可合理预测临床获益的标准或　　

　　（3）对早期临床试验数据的要求，包括疗效评价的指标和标准，可合理预测临床获益的依据。　　

　　（4）上市后临床试验的设计和实施计划。　　

　　（5）其他附条件批准的前提条件，包括药学、药理毒理学研究等。

　　

　　沟通会议纪要将作为附条件批准上市申请的受理、立卷审查和审评审批的重要依据。

　　

　　2. 提交上市申请前

　　

　　申请附条件批准上市前，申请人应当就已有临床试验数据、药学和药理毒理学数据、申请附条件批准上市的意向以及上市后继续完成的研究工作、上市后风险控制计划等与药审中心进行沟通交流。经沟通交流确认后，可提出药品上市注册申请。

　　

　　（二）提交上市申请的要求

　　

　　根据替代终点指标而附条件批准上市的，申请人应在申请上市许可时提交承诺的上市后确证性临床研究计划和方案以及完成期限、上市后风险控制计划等。

　　

　　根据中间临床终点而附条件批准上市的，申请人需承诺按已确定的临床试验方案完成临床试验并提交上市后风险控制计划。

　　

　　根据早期临床试验数据附条件批准上市的，申请人应在申请上市许可时提交后续临床研究计划和方案以及完成期限、上市后风险控制计划等。

　　

　　已在境外批准上市的治疗罕见病的药品，申请人需按照我国相关要求提交支持其境外批准上市的临床试验数据以及种族敏感性研究的计划和方案、风险控制计划。

　　

　　在上市申请审评期间，申请人与药审中心可进一步就上述内容讨论确定并达成一致意见，申请人应按时完成所有承诺的临床试验。

　　

　　五、附条件批准上市的上市后要求

　　

　　对附条件批准的药品，国家药监局将以《药品注册批件》附件的形式将药品上市所附条件以及申请人承诺的研究和完成期限通知药品上市许可持有人。

　　

　　在药品说明书【适应症】和【临床试验】项下，应注明本品为基于替代终点（或中间临床终点或早期临床试验数据）获得附条件批准上市，尚未获得临床终点数据，有效性和安全性有待上市后进一步确证；【批准文号】项下应注明“附条件批准上市”字样。药品标签中相关内容应与说明书保持一致。

　　

　　药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。并在规定期限内按要求完成承诺的药物临床试验等相关研究，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。

　　

　　附条件批准上市后开展新的或继续进行的临床试验，仍需符合《药物临床试验质量管理规范》的相关要求。

　　

　　六、附条件批准上市的撤销

　　

　　有以下情形之一的，国家药品监督管理局依法处理，直至注销附条件批准药品的药品注册证书：

　　

　　（一）逾期未按要求完成后续相关研究且无合理理由的；　　

　　（二）要求证实药品预测临床获益的试验未能证实该获益的；　　

　　（三）上市后临床研究结果经审评不能证明获益大于风险的；　　

　　（四）其他不符合继续上市条件的情形。